Công ty được thành lập bởi James Smith McDonnell và Donald Wills Douglas. Cả hai đều tốt nghiệp Viện công nghệ Massachusetts (MIT) và cùng làm việc cho hãng sản xuất máy bay Glenn L. Martin. Douglas là người đứng đầu kỹ sư ở công ty trước khi ông thôi việc để sáng lập ra công ty Davis-Douglas trong những năm 1920 ở Los Angeles. Ông đổi tên lại công ty thành công ty hàng không Douglas (Douglas Aircraft Company) vào năm 1921.

McDonnell thành lập J.S. McDonnell và cộng sự ở Milwaukee, Wisconsin năm 1928. Ông có ý nghĩ sản xuất một loại máy cá nhân cho gia đình sử dụng. Sự suy thoái kinh tế năm 1929 đã làm tiêu tan ý tưởng của ông và công ty đã phá sản. Ông đã đến làm việc cho công ty Glenn L. Martin. Ông rời khỏi Glenn L. Martin năm 1938 để xây dựng lại công ty cho mình, công ty hàng không McDonnell (McDonnell Aircraft Corporation), và có cơ sở vững chắc gần St. Louis, Missouri.

Chiến tranh đã đem lại những khoản lợi nhuận khổng lồ cho Douglas. Công ty đã sản xuất gần 30.000 máy bay từ năm 1942 đến 1945 và công nhân khoảng 160.000 người. Công ty đã sản xuất một số máy bay bao gồm cả C-47 (nền tảng cho DC-3), DB-7 (được biết đến với tên A-20, Havoc hoặc Boston), SBD Dauntless và A-26 Invader. Cả hai công ty cùng mất lợi nhuận do chiến sự kết thúc, chính quyền hạn chế số lượng máy bay. Lực lượng lao động đã trở thành gánh nặng cho các công ty, Douglas đã sa thải khoảng 100.000 người.

Douglas vẫn tiếp tục phát triển những máy bay mới, bao gồm máy bay bốn động cơ DC-6 (1946) và máy bay thương mại chủ lực DC-7 (1953). Công ty chuyển sang sản xuất máy bay phản lực với sản phẩm đầu tiên cho quân đội máy bay theo quy ước F3D skyknight năm 1948 và F4D Skyray năm 1951. Douglas cũng sản xuất máy bay thương mại động cơ phản lực, và Douglas DC-8 được sản xuất cùng lúc với mẫu Boeing 707 năm 1958. McDonnell cũng đang trên đà phát triển máy bay phản lực, mẫu đầu tiên được sản xuất thành công FH-1 Phantom đã đưa công ty trở thành nhà cung cấp chính cho hải quân với các sản phẩm F2H Banshee, F3H Demon và F-101 Voodoo. Chiến tranh Triều Tiên xảy ra đã thúc đẩy McDonnell trở thành một hãng cung cấp máy bay quân sự lớn, đặc biệt là với máy bay nổi tiếng F-4 Phantom II (1958).

Cả hai công ty cùng bắt tay vào việc kinh doanh tên lửa, Douglas sản xuất tên lửa không đối không trong kế hoạch Nike 1956 và bắt đầu là nhà thầu chính của chương trình Skybolt ALBM và chương trình tên lửa đạn đạo Thor. McDonnell làm một số tên lửa đặc biệt, bao gồm cả ADM-20 Quail, có tốc độ gấp 5 lần tốc độ âm thanh trong cuộc thử nghiệm. Douglas dành dược nhiều hợp đồng béo bở từ NASA, đặc biệt là tham gia vào dự án tên lửa Saturn V.